线粒体是细胞的中心细胞器，能够完成许多基本的细胞功能，包括氧化磷酸化(Oxphos)、活性氧(Ros)产生、钙(Ca2+)信号传导，以及细胞生长和运动所需的中间代谢物合成[1-2]。研究表明，线粒体也是一种动态细胞器，它的形状、大小、位置对于细胞适应能力和提供生存、繁殖、迁移所需能量尤为重要[2-3]。线粒体分裂、融合或沿着细胞移动的机制被称为线粒体动力学。线粒体分裂是线粒体一分为二的过程，是细胞分裂所必需的过程[4]。线粒体融合有利于提高膜电位和增加氧化磷酸化，能够形成更为复杂的结构以免自身被降解[5-6]；目前研究表明线粒体动力学对胶质瘤的发生发展起着重要作用，Drp1作为线粒体分裂关键介质对胶质瘤的病理发展具有重要影响，本文将就线粒体分裂与胶质瘤的发生发展关系以及Drp1作为胶质瘤生物标志物的可能性进行综述。

1 胶质瘤和线粒体动力学

胶质瘤是临床上最为常见的中枢神经系统肿瘤，占恶性脑肿瘤的81%。胶质瘤多呈浸润性生长，很难通过手术完全切除，以致术后复发率较高，手术效果不佳[7]；因胶质瘤干细胞的存在，易产生放化疗抵抗，以致放化疗也不理想。研究报告显示，胶质瘤的预后很差(表1)，确诊后5年死亡率很高。例如，胶质母细胞瘤是最常见的胶质瘤类型，确诊后5年的存活率为5%～9%。胶质瘤如此高的死亡率，目前暂无有效的治疗措施，因此，了解该病所涉及的细胞机制对开发适当的临床治疗方法至关重要。

表1 不同类型胶质瘤的相对存活率(%)胶质瘤类型1年相对存活率5年相对存活率恶性胶质瘤41～505～9非胶质母细胞瘤星形细胞瘤71～7844～51少突胶质细胞瘤90～9264～74室管膜细胞瘤93～9584～89其他胶质瘤65～7036～45

线粒体动力学既参与细胞增殖，又与维持干细胞的多能性和细胞运动有关，因此，它在癌症发展中的重要作用并不令人惊讶[8]。研究发现，线粒体动力学在胶质瘤发展和侵袭性过程扮演了重要的作用，参与了胶质瘤的发展过程[9]。线粒体分裂在这一过程中得到加强，并参与干细胞的维持(参与肿瘤的形成和生长以及复发)、侵袭和迁移。

2 线粒体分裂和干细胞特性

2.1 干细胞特性

肿瘤干细胞是一种重要的肿瘤细胞亚群，能够实现自我更新和分化，是维持肿瘤的源泉。这些细胞可以无限增殖，能够逃避抗癌免疫反应，尤其值得注意的是它们具有化疗和放疗抗性，会介导治疗后的复发，这也是其难以治疗的原因[10]。胶质瘤干细胞的线粒体形态比非干细胞的形态更碎片化，这一现象发现是可以通过增强Drp1活性进行调控，提示线粒体分裂与胶质瘤干性有关。

2.2 线粒体分裂

线粒体分裂是将线粒体一分为二的过程，这一过程主要受Drp1进行调控。有研究发现抑制Drp1会导致干细胞增殖、自我更新和肿瘤形成能力出现障碍，表明该蛋白在维持细胞干性中具有重要作用[11]。Drp1介导线粒体分裂，在随后的几种胞质分裂中呈现对称性分布，因此，它可能通过支持细胞分裂以维持细胞干性。但有趣的是，乳腺干细胞线粒体分裂是线粒体不对称分布到子代细胞所必需的，在子代细胞中，老化或缺陷的线粒体被分离到分化程度更高的细胞，而健康的线粒体仍然留在干系子代细胞中[11-12]。这一机制有助于维持一个健康的干细胞群体，而Drp1对干细胞的影响也可能是通过这一过程介导的。

2.3 线粒体分裂的调控机制

Drp1的活性主要靠两个关键丝氨酸磷酸化位点(S616和S637)进行调节。丝氨酸616位点(S616)的磷酸化能够提高Drp1活性，而丝氨酸637位点(S637)的磷酸化则导致Drp1活性降低。调控两个位点的激酶和磷酸酶均不相同，线粒体分裂在细胞内发挥的生理功能也不同。周期素依赖性激酶1以及Cyclin B1能够激活S616磷酸化，提高Drp1活性进而介导线粒体分裂，也可通过钙调素依赖性激酶磷酸化介导线粒体分裂与细胞内钙关系[13]。cAMP依赖蛋白激酶能够激活S637磷酸化，引起Drp1失活，钙敏感蛋白磷酸酶 calcineurin引起丝氨酸637去磷酸化，激活Drp1，研究发现蛋白激酶D引起S637磷酸化激活，Drp1激活，导致线粒体发生碎片化以及功能障碍[14]。Drp1活性受到小泛素样修饰因子1型和泛素连接酶膜相关环CH蛋白5的翻译后调控以及线粒体分裂抑制剂1(Mdivi-1)的抑制，Mdivi-1是抑制Drp1的GTPase活性的小分子，能够阻止多聚作用，抑制线粒体分裂[15]。最近的研究发现，线粒体分裂并不仅仅是受Drp1调控，Drp1缺乏膜结合域，募集Drp1涉及很多分子，如线粒体动力学蛋白51和49(MiD51和MiD49)及线粒体裂变因子(Mff)[16-17]。MiD49和MiD50是Drp1的适配器，可招募Drp1(原本位于胞浆)到线粒体外膜表面介导线粒体分裂。Mff过表达募集Drp1到线粒体，导致线粒体碎片化，若缺失，线粒体无法正常碎片化，出现过度伸长。此外，线粒体分裂受裂变蛋白Fis1调控，但动物细胞普遍不会缺乏该蛋白，甚至不会出现裂变的缺陷[18]。

文章来源：《水动力学研究与进展》 网址: http://www.sdlxyjyjzzz.cn/qikandaodu/2021/0127/479.html

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