本文在的制备和单晶结构确证的基础上，对其脱溶剂动力学进行研究，研究发现，等温脱溶剂过程的机理最适模型为R3，即几何边界层模型；其非等温脱溶剂过程的脱溶剂机理，在升温速率为5 K/min以下时，最适合模型为R3，在升温速率为10 K/min～20 K/min时，最适合模型为R2，属于相界面反应机理，控制步骤是相界面的推进.该研究结论可以为2-ME制剂研究提供重要的依据.

[1] HAI Tao, MEI Juanjuan, TANG Xiaoyan. The anticancer effects of 2-methoxyestradiol on human huh7 cells in vitro and in vivo [J]. Biochemical & Biophysical Research Communications, 2019, 512(3): 635-640.

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2-甲氧基雌二醇(2-Methoxyestradiol，2-ME，图1)是二十世纪六七十年代，在雌激素代谢研究中发现的雌二醇体内代谢产物，早期研究发现2-ME具有抗血管生成的作用，随后，在体内外的活性研究中发现，2-ME具有抗前列腺癌、胃癌、鼻咽癌、白血病等多种疾病的作用，其抗肿瘤作用通过诱导细胞凋亡分化、增强癌细胞对辐射敏感性和抑制血管新生实现[1-10].2-ME临床研究发现，其存在着水溶性低、首过效应显著的缺陷，这对制剂研究提出了挑战.图1 2-甲氧基雌二醇(2-ME)结构式药物固态形式(晶型、共晶等)是制剂研究的基础，我们在文献调研中发现，有关2-ME的晶型及溶剂化物的文献只有一篇[11]，文献采用溶液挥发法筛选了59种溶剂体系，考察了不同的湿度、研磨过程、冷却及熔融条件下的结晶过程，发现了一个结晶态2-ME，一个无定型2-ME，一个氯仿溶剂化物文中提到，性质不稳定，49 ℃开始失去部分氯仿，65 ℃以上转化为不透明粉末，精确分析2-ME溶剂化物的氯仿含量非常困难.我们在2-ME结晶研究中发现，2-ME在氯仿中重结晶时，所获得的产品杂质最少，因而，研究的脱溶剂动力学规律具有重要的价值和意义.本文在单晶制备和结构确证的基础上，进行其等温和非等温条件下的脱溶剂动力学研究，并进一步进行其脱溶剂动力学的数学模型验证，对其脱溶剂过程的机制进行分析，研究结果可为其制剂过程提供参考依据.1 实验部分1.1 仪器与试药X-射线单晶衍射分析采用日本理学Gemini E 单晶衍射仪.TGA-DSC分析，采用美国TA公司Q600热重分析仪.2-ME为课题组自制(含量>98.5%，HPLC).氯仿购自洛阳昊华化学试剂有限公司，分析纯.1.2 实验方法1.2.1 的制备及表征取5 g 2-ME溶于100 mL氯仿中，置于通风橱中，使溶剂自然挥发，有大量透明晶体析出，过滤得到产品.将制备的产品进行X-射线单晶粉末衍射测试，Mo-Kα靶，石墨单色器，在293 K下收集数据.1.2.2 等温脱溶剂每次称取约5 mg 产品加入坩埚中，氮气环境下(100 mL/min)，分别在50 ℃、55 ℃、60 ℃，进行等温脱溶剂热重分析.1.2.3 非等温脱溶剂每次称取约5 mg 产品加入坩埚中，氮气环境下(100 mL/min)，分别在1 K/min、2 K/min、5 K/min、10 K/min、20 K/min的升温条件下，进行非等温脱溶剂热重分析.2 结果与讨论2.1 结果2.1.1 单晶测试结果图2为2-ME单晶结构图，图3为单晶结构图.2-ME和的单晶结构参数与文献一致[11].图2 2-ME的单晶结构图3 的单晶结构2.1.2 等温脱溶剂图4为等温脱溶剂的时间-失重曲线，可见，随温度升高，脱溶剂变得迅速.表1为现有的固态反应动力学模型参数，表2为等温脱溶剂与模型模拟结果.可见，将实验获取的等温脱溶剂过程的α与时间的关系带入动力学模型方程的等温表达式中，其计算结果显示，等温脱溶剂过程的脱溶剂机理最适模型为R3，即几何边界层模型.2.1.3 非等温脱溶剂图5为非等温脱溶剂的时间-失重曲线，可见，升温速率对脱溶剂影响显著.表3为非等温脱溶剂与模型模拟结果.图4 等温过程中转化率α与时间的关系图5 非等温过程中转化率α与温度T的关系可见，将实验获取的非等温脱溶剂过程的α与温度的关系带入动力学模型方程的非等温表达式中，其计算结果显示，非等温脱溶剂过程，在升温速率为5 K/min以下时，最适合模型为R3，在升温速率为10 K/min～20 K/min时，最适合模型为R2，R2模型属于相界面反应机理，控制步骤是相界面的推进.表1 固态反应动力学模型Model designationDifferential g(α)=ktNucleation modelsA2[-ln(1-α)]1/2A3[-ln(1-α)]1/3A4[-ln(1-α)]1/4P2α1/2P3α1/3P4α1/4Reaction-order models F1-ln(1-α)F2(1-α)-1-1Geometrical contraction modelsR1αR21-(1-α)1/2R31-(1-α)1/3Diffusion modelsD1α2D2[(1-α)ln(1-α)]+ αD3[1-ln(1-α)1/3]2D41-(2α/3)-(1-α)2/3表2 脱溶剂动力学等温过程模型模拟结果R2值注：b代表最适模型Model50 ℃55 ℃60 ℃R20.....P30...P40...A20...A30...A40...F0/R10...F10...F20...表3 2-ME氯仿溶剂化合物脱溶剂动力学非等温过程模型模拟结果R2值注：b代表最适模型Model1 K/min2 K/min5 K/min10 K/min20 K/minR20.....P20.....P30.....P40.....A20.....A30.....A40.....F0/R10.....F10.....F20.....2.2 讨论2-ME为具有抑制血管生成作用的、具有抗多种肿瘤活性的新型药物分子，为抗肿瘤药物研究提供了新的研究思路，在其临床研究阶段，发现其溶解度低、首过效应显著的缺陷，对制剂研究提出了高的要求.氯仿在用于2-ME精制时具有良好的提纯效果，常用于2-ME的精制过程，但是由于的生成，若缺乏其脱溶剂的动力学研究，难以确定2-ME在制剂过程的工艺条件，若制剂过程不能完全脱去氯仿，必将造成制剂载药量的不准确.本文在的制备和单晶结构确证的基础上，对其脱溶剂动力学进行研究，研究发现，等温脱溶剂过程的机理最适模型为R3，即几何边界层模型；其非等温脱溶剂过程的脱溶剂机理，在升温速率为5 K/min以下时，最适合模型为R3，在升温速率为10 K/min～20 K/min时，最适合模型为R2，属于相界面反应机理，控制步骤是相界面的推进.该研究结论可以为2-ME制剂研究提供重要的依据.参 考 文 献[1] HAI Tao, MEI Juanjuan, TANG Xiaoyan. The anticancer effects of 2-methoxyestradiol on human huh7 cells in vitro and in vivo [J]. Biochemical & Biophysical Research Communications, 2019, 512(3): 635-640.[2] CHOI Hyejoung, ZHU B T. Upregulated cyclin B1/CDK1 mediates apoptosis following 2-methoxyestradiol-induced mitotic catastrophe: Role of Bcl-XL phosphorylation [J]. Steroids, 2019, 150, .[3] MARWA S, HAMZA, MOUSTAFA SAYED, SALAMA SALAMA. 2-Methoxyestradiol inhibits high fat diet-induced obesity in rats through modulation of adipose tissue macrophage infiltration and immunophenotype [J]. European Journal of Pharmacology, 2020, 878, .[4] MOHAMED ABDEL-MOHSEN ELZAYAT, ASMAA M A, BAYOUMI, et al. Ameliorative effect of 2-methoxyestradiol on radiation-induced lung injury [J]. Life Sciences in press, journal pre-proof, available online 1 May 2020, Article .[5] HU Lijun, WANG Yun, ZHANG Yihui, et al. Angiopep-2 modified PEGylated 2-methoxyestradiol micelles to treat the PC12 cells with oxygen-glucose deprivation/reoxygenation[J]. Colloids and Surfaces B: Biointerfaces. 2018, 1711:638-646.[6] ANDREA POCH, FELIPE VILLANELO, SOLEDAD HENRIQUEZ, et al. Molecular modelling predicts that 2-methoxyestradiol disrupts HIF function by binding to the PAS-B domain [J]. Steroids, 2019, 144: 21-29.[7] NATALIA A, LOZINSKAYA, NATALIA A. MAXIMOVA, DANIIL R. BAZANOV, et al. Synthesis and biotesting of new carrier prodrugs of 2-methoxyestradiol[J]. Mendeleev Communications, 2020, 30(1):7-9.[8] MAGDALENA GORSKA-PONIKOWSKA, AGATA PLOSKA, DAGMARA JACEWICZ, et al. Modification of DNA structure by reactive nitrogen species as a result of 2-methoxyestradiol-induced neuronal nitric oxide synthase uncoupling in metastatic osteosarcoma cells[J]. Redox Biology, 2020, 32:.[9] AL-KAZAALE N, TRAN P T, HAIDARI F, et al. Synthesis, molecular modeling and biological evaluation of potent analogs of 2-methoxyestradiol[J]. Steroids, 2018, 136: 47-55.[10] BA M, XIA L, LI H, et al. Concise Synthesis of 2-Methoxyestradiol from 17β-Estradiol through the C(sp2)-H Hydroxylation[J]. Steroids, 2019, 146: 99-103.[11] CAIRA M R, BOURNE S A, SAMSODIEN H. Thermal, X-ray Structural, and Dissolution Characteristics of Solid Forms Derived from the Anticancer Agents 2-Methoxyestradiol and 2-Methoxyestradiol-3,17-O,O-Bis-Sulfamate[J]. Journal of Pharmaceutical Sciences, 2015, 104(10):3418-3425.

文章来源：《水动力学研究与进展》 网址: http://www.sdlxyjyjzzz.cn/qikandaodu/2021/0127/480.html

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